第89章 致命性漏洞
陸仁開始翻閱這些參考文獻。
第二篇，沒有印象。
第三篇，同樣陌生。
陸仁只是掃了一眼標題，便繼續向下。
直到第七篇的時候，他的動作忽然停住了。
這篇綜述，他讀過，而且讀過很多遍。
上一世醫院準備創建胸痛中心和心衰中心時，他曾連續幾個晚上查閱相關資料，這篇綜述就是其中之一。
隨著目光停留在作者名字上，那篇論文漸漸在腦海中清晰起來。
這篇論文的研究背景，作者提出的問題，以及最後的結論，甚至連討論部分的觀點，都慢慢浮現了出來。
陸仁沒有繼續沉浸其中，而是快速翻向下一篇。
第八篇，沒有讀過。
第九篇，有一點印象，但只記得大概結論。
第十篇，完全陌生。
……
三十七篇文獻翻完，真正能夠完整調閱出來的，不過四篇。
剩下的大多數，只能算是似曾相識。
可陸仁臉上的神情，卻沒有半點失望。
因為就在剛才翻閱文獻的過程中，他忽然發現了一件很有意思的事情。
雖然這些文獻來自不同國家、不同團隊，研究設計也各不相同，但它們都圍繞著同一個核心問題展開。
那就是，擴張型心肌病患者究竟應該用什麼指標來評價治療效果！
而眼前這篇論文，卻幾乎把全部分析都放在了左心室射血分數的變化上。
想到這裡，陸仁的思路一下子被打開了。
他終於明白，剛才腦海里那條若隱若現的脈絡是什麼了。
……
陸仁輕輕放下論文，沒有再繼續翻閱參考文獻。
因為他知道，繼續翻下去已經意義不大了。
自己讀過的文獻終究有限，剩下那些陌生的標題，不會憑空變成自己的知識。
（由於緩存原因，請用戶直接瀏覽器訪問𝓣𝓦看書📕𝓼𝓱𝓾.𝓽𝔀網站，觀看最快的章節更新）
真正重要的是，剛才那幾篇熟悉的文獻，已經給了他足夠的啟發。
現在他要做的，是回到論文本身，去驗證自己的判斷。
他緩緩翻回第一頁，目光落在論文最醒目的幾個字上。
這篇論文，是比較兩種治療方案，對擴張型心肌病患者左心室射血分數改善情況的影響。
這個研究目的沒有錯，至少放在2015年，看起來十分正常。
左心室射血分數，也就是LVEF，幾乎是所有心衰研究都會關注的重要指標。
對於大部分醫生來說，EF提高了，往往意味著治療有效。
EF下降了，就意味著病情惡化。
可不知道為什麼，陸仁心裡始終有一種說不上來的彆扭。
這種感覺，是來自上一世幾十年的臨床工作的經驗。
他見過太多患者。
有的人，EF明明只有20%多，卻堅持工作了很多年，平時的活動也不受限制。
也有人，EF恢復到40%，動一下就喘氣，沒過多久還是因為惡性心律失常猝死。
LVEF重要嗎？
當然重要！
但是，它真的能代表患者最終獲益嗎？
陸仁沒有急著下結論，而是在草稿紙上緩緩寫下幾個字。
【主要研究終點：是否合理？】
就在這時，腦海里忽然閃過一個熟悉的畫面。
那是上一世參加省心血管年會時，一位老教授正在講台上講課。
那場會議已經過去很多年了，具體是哪一年，陸仁已經記不清了。
可那位老教授的一句話，他卻始終記得。
「一個好的替代終點，可以幫助我們更快完成研究。但替代終點，永遠不能代替真正的臨床終點。」
當時的陸仁覺得有些抽象，現在回過頭來看，卻忽然明白了其中的含義。
他低下頭，再次審視這篇論文。
作者幾乎把全部分析，都放在了LVEF的變化上。
可是，住院率呢？
死亡率呢？
患者運動耐量有沒有改善？
生活質量有沒有提高？
這些更加貼近臨床的問題，在正文裡竟然只是寥寥幾句，甚至沒有作為主要觀察終點。
陸仁輕輕皺起眉頭。
如果只是普通的觀察性研究，這樣寫倒也勉強說得過去。
可作者最後卻試圖據此證明某種治療方案具有明顯優勢，那這個論證，顯然就顯得有些單薄了！
陸仁想了想，在論文旁邊寫下第二條批註。
【主要終點與臨床獲益關聯不足，結論外推需謹慎。】
寫完以後，陸仁沒有停止，而是繼續往下翻。
這一次，他沒有再關注結果，而是直接看向病例納入流程圖。
一共一百九十八例患者，最終納入一百二十四例，排除七十四例。
陸仁的目光緩緩掃過排除原因，神情忽然微微一動。
因為其中一條，引起了他的注意。
失訪患者二十二例。
二十二例！
陸仁輕輕眯起眼睛，這個數字，占最終納入病例接近五分之一。
放在回顧性研究里，已經不能算少了。
他下意識開始回憶，上一世準備醫院科研課題時，他曾經專門學習過失訪數據處理的方法，還因為一篇論文的數據缺失問題，被期刊審稿人給退稿了。
想到這裡，陸仁迅速翻到統計學部分。
他沒有敏感性分析，沒有缺失值處理，更沒有解釋，這二十二名患者為什麼會失訪。
陸仁眼神微微一亮。
這一次，不需要未來的知識，也不需要什麼金手指。
僅憑上一世踩過的坑，他便已經意識到，這裡很可能就是整篇論文最致命的漏洞之一！
他壓抑住自己內心的興奮，在草稿紙上鄭重寫下第三條批註。
寫下最後一個字時，陸仁終於露出一絲笑意。
直到現在，他才真正找到了科研分析的節奏。
他不需要和顧言比誰讀過更多論文，也不需要比誰統計學更紮實。
他要做的，只是像上一世查房一樣，一步一步，把每一個可能存在的問題找出來就行了。
……
當思路真正理順之後，眼前這篇論文仿佛一下子變得通透起來。
陸仁沒有急著繼續往後翻，而是重新整理起剛剛寫下的三條批註。
第一條，主要研究終點：是否合理？
第二條，主要終點與臨床獲益關聯不足，結論外推需謹慎。
第三條，失訪病例比例較高，且未說明處理原則，可能造成結果偏倚。
三條問題，彼此獨立。
可陸仁總覺得，它們之間似乎還缺少了一根能夠串聯起來的線。
他輕輕轉動著手裡的筆，沒有繼續寫，而是在腦海里反覆推演作者完成這項研究的全過程。
如果自己是這篇論文的作者，會怎麼設計？
如果自己是雜誌審稿人，又會最先質疑什麼？
隨著這個念頭升起，陸仁腦海中的思路忽然變了。
很多原本看似合理的地方，開始慢慢顯露出問題。
作者為什麼把左心室射血分數作為主要終點？
因為資料庫里最容易獲得。
為什麼沒有納入住院率和死亡率？
因為回顧性資料並不完整。
為什麼失訪患者直接剔除？
因為繼續追蹤已經不現實。
為什麼沒有進一步分層分析？
因為樣本量不夠……
……
一個又一個「為什麼」，逐漸串成了一條完整的邏輯。
陸仁忽然發現，這篇論文最大的特點，就是每一步選擇都有理由，每一步理由又都帶著妥協。
想到這裡，他忽然怔了一下。
等等……
如果真是這樣，那這篇論文最後為什麼會被退稿？
這些問題雖然存在，但放在單中心回顧性研究里，並不足以一票否決。
很多已經發表的論文，同樣存在類似的局限。
那真正致命的問題，到底是什麼？
陸仁緩緩吸了一口氣，再次把論文從第一頁翻到最後一頁。
這一次，他沒有再去看數據，也沒有去看統計學，而是只看每一個小標題。
他的目光最終停留在討論部分。
作者花了將近三頁篇幅，不斷證明自己的結果與國外研究一致，卻幾乎沒有討論這項研究能夠解決什麼新的臨床問題。
陸仁的眼神，漸漸亮了起來。
記得在很多年前，他參加過的青年基金評審培訓，一位評審專家曾經說過一句話：
「科研最怕的，不是有缺點，而是沒有創新。」
「技術問題可以修改，統計學可以重做，文字可以潤色。」
「唯獨沒有科學問題，論文沒有價值！」
這句話仿佛一道閃電，瞬間劈開了陸仁腦海里的迷霧。
他終於知道，自己一直覺得不對勁的地方在哪裡了。
他沒有任何猶豫，在草稿紙最上方重新寫下一行字。
【科學問題不聚焦，創新性不足。】
寫完這幾個字以後，陸仁沒有再繼續寫下去，而是靜靜看著這行字。
下一秒，他忽然把之前記錄的三條問題全部用箭頭連了起來。
主要終點為什麼這樣設置？
因為科學問題不夠明確。
失訪病例為什麼影響這麼大？
因為樣本設計本身缺乏針對性。
證據鏈為什麼顯得鬆散？
因為作者始終在證明一個別人已經回答過的問題。
這一刻，所有零散的問題，終於連成了一張完整的網。
陸仁嘴角微微揚起。
他知道，自己真正找到這篇論文的致命漏洞了！
……
陸仁緩緩放下手中的筆。
他沒有急著繼續補充內容，而是把幾張草稿紙重新整理了一遍，將思路從頭到尾默默梳理了一遍。
直到確認邏輯沒有遺漏，他才輕輕吐出一口氣。
真正重要的問題，已經找到了。
剩下的，只是如何把它講清楚。
他抬起頭，活動了一下有些僵硬的肩膀，下意識環顧整個報告廳。
大多數人仍然埋頭寫著。
有人不停翻閱論文，時而皺眉，時而低頭修改。
也有人拿著草稿紙反覆推敲，顯然還在幾個問題之間猶豫不決。
顧言依舊低著頭，他的筆始終沒有停過。
陸仁收回目光，沒有繼續觀察。
就在這時，導演李濤看了一眼計時器，聲音通過會場音響緩緩響起。
「距離本輪考核結束，還有二十分鐘。」
「請各位選手開始整理匯報思路，製作並提交簡要PPT。」
話音落下，整個報告廳翻動紙張的聲音明顯少了許多。
不少人都停下了筆，開始按照自己的分析順序整理髮言提綱。
陸仁沒有準備把自己發現的所有問題都講出來。
比賽時間有限，評委真正想聽的，也絕不會是一份查錯清單。
他們更想知道的是，在這些問題當中，你認為哪一個最重要？
陸仁望著自己草稿紙最上方那個已經被圈起來的詞，眼神漸漸堅定下來。
而與此同時，不遠處的顧言也輕輕合上了論文，開始在自己的筆記本電腦上製作簡要的匯報PPT。
空氣中沒有劍拔弩張的火藥味。
但所有人都知道，真正決定勝負的時刻，即將到來。
……
第二篇，沒有印象。
第三篇，同樣陌生。
陸仁只是掃了一眼標題，便繼續向下。
直到第七篇的時候，他的動作忽然停住了。
這篇綜述，他讀過，而且讀過很多遍。
上一世醫院準備創建胸痛中心和心衰中心時，他曾連續幾個晚上查閱相關資料，這篇綜述就是其中之一。
隨著目光停留在作者名字上，那篇論文漸漸在腦海中清晰起來。
這篇論文的研究背景，作者提出的問題，以及最後的結論，甚至連討論部分的觀點，都慢慢浮現了出來。
陸仁沒有繼續沉浸其中，而是快速翻向下一篇。
第八篇，沒有讀過。
第九篇，有一點印象，但只記得大概結論。
第十篇，完全陌生。
……
三十七篇文獻翻完，真正能夠完整調閱出來的，不過四篇。
剩下的大多數，只能算是似曾相識。
可陸仁臉上的神情，卻沒有半點失望。
因為就在剛才翻閱文獻的過程中，他忽然發現了一件很有意思的事情。
雖然這些文獻來自不同國家、不同團隊，研究設計也各不相同，但它們都圍繞著同一個核心問題展開。
那就是，擴張型心肌病患者究竟應該用什麼指標來評價治療效果！
而眼前這篇論文，卻幾乎把全部分析都放在了左心室射血分數的變化上。
想到這裡，陸仁的思路一下子被打開了。
他終於明白，剛才腦海里那條若隱若現的脈絡是什麼了。
……
陸仁輕輕放下論文，沒有再繼續翻閱參考文獻。
因為他知道，繼續翻下去已經意義不大了。
自己讀過的文獻終究有限，剩下那些陌生的標題，不會憑空變成自己的知識。
（由於緩存原因，請用戶直接瀏覽器訪問𝓣𝓦看書📕𝓼𝓱𝓾.𝓽𝔀網站，觀看最快的章節更新）
真正重要的是，剛才那幾篇熟悉的文獻，已經給了他足夠的啟發。
現在他要做的，是回到論文本身，去驗證自己的判斷。
他緩緩翻回第一頁，目光落在論文最醒目的幾個字上。
這篇論文，是比較兩種治療方案，對擴張型心肌病患者左心室射血分數改善情況的影響。
這個研究目的沒有錯，至少放在2015年，看起來十分正常。
左心室射血分數，也就是LVEF，幾乎是所有心衰研究都會關注的重要指標。
對於大部分醫生來說，EF提高了，往往意味著治療有效。
EF下降了，就意味著病情惡化。
可不知道為什麼，陸仁心裡始終有一種說不上來的彆扭。
這種感覺，是來自上一世幾十年的臨床工作的經驗。
他見過太多患者。
有的人，EF明明只有20%多，卻堅持工作了很多年，平時的活動也不受限制。
也有人，EF恢復到40%，動一下就喘氣，沒過多久還是因為惡性心律失常猝死。
LVEF重要嗎？
當然重要！
但是，它真的能代表患者最終獲益嗎？
陸仁沒有急著下結論，而是在草稿紙上緩緩寫下幾個字。
【主要研究終點：是否合理？】
就在這時，腦海里忽然閃過一個熟悉的畫面。
那是上一世參加省心血管年會時，一位老教授正在講台上講課。
那場會議已經過去很多年了，具體是哪一年，陸仁已經記不清了。
可那位老教授的一句話，他卻始終記得。
「一個好的替代終點，可以幫助我們更快完成研究。但替代終點，永遠不能代替真正的臨床終點。」
當時的陸仁覺得有些抽象，現在回過頭來看，卻忽然明白了其中的含義。
他低下頭，再次審視這篇論文。
作者幾乎把全部分析，都放在了LVEF的變化上。
可是，住院率呢？
死亡率呢？
患者運動耐量有沒有改善？
生活質量有沒有提高？
這些更加貼近臨床的問題，在正文裡竟然只是寥寥幾句，甚至沒有作為主要觀察終點。
陸仁輕輕皺起眉頭。
如果只是普通的觀察性研究，這樣寫倒也勉強說得過去。
可作者最後卻試圖據此證明某種治療方案具有明顯優勢，那這個論證，顯然就顯得有些單薄了！
陸仁想了想，在論文旁邊寫下第二條批註。
【主要終點與臨床獲益關聯不足，結論外推需謹慎。】
寫完以後，陸仁沒有停止，而是繼續往下翻。
這一次，他沒有再關注結果，而是直接看向病例納入流程圖。
一共一百九十八例患者，最終納入一百二十四例，排除七十四例。
陸仁的目光緩緩掃過排除原因，神情忽然微微一動。
因為其中一條，引起了他的注意。
失訪患者二十二例。
二十二例！
陸仁輕輕眯起眼睛，這個數字，占最終納入病例接近五分之一。
放在回顧性研究里，已經不能算少了。
他下意識開始回憶，上一世準備醫院科研課題時，他曾經專門學習過失訪數據處理的方法，還因為一篇論文的數據缺失問題，被期刊審稿人給退稿了。
想到這裡，陸仁迅速翻到統計學部分。
他沒有敏感性分析，沒有缺失值處理，更沒有解釋，這二十二名患者為什麼會失訪。
陸仁眼神微微一亮。
這一次，不需要未來的知識，也不需要什麼金手指。
僅憑上一世踩過的坑，他便已經意識到，這裡很可能就是整篇論文最致命的漏洞之一！
他壓抑住自己內心的興奮，在草稿紙上鄭重寫下第三條批註。
寫下最後一個字時，陸仁終於露出一絲笑意。
直到現在，他才真正找到了科研分析的節奏。
他不需要和顧言比誰讀過更多論文，也不需要比誰統計學更紮實。
他要做的，只是像上一世查房一樣，一步一步，把每一個可能存在的問題找出來就行了。
……
當思路真正理順之後，眼前這篇論文仿佛一下子變得通透起來。
陸仁沒有急著繼續往後翻，而是重新整理起剛剛寫下的三條批註。
第一條，主要研究終點：是否合理？
第二條，主要終點與臨床獲益關聯不足，結論外推需謹慎。
第三條，失訪病例比例較高，且未說明處理原則，可能造成結果偏倚。
三條問題，彼此獨立。
可陸仁總覺得，它們之間似乎還缺少了一根能夠串聯起來的線。
他輕輕轉動著手裡的筆，沒有繼續寫，而是在腦海里反覆推演作者完成這項研究的全過程。
如果自己是這篇論文的作者，會怎麼設計？
如果自己是雜誌審稿人，又會最先質疑什麼？
隨著這個念頭升起，陸仁腦海中的思路忽然變了。
很多原本看似合理的地方，開始慢慢顯露出問題。
作者為什麼把左心室射血分數作為主要終點？
因為資料庫里最容易獲得。
為什麼沒有納入住院率和死亡率？
因為回顧性資料並不完整。
為什麼失訪患者直接剔除？
因為繼續追蹤已經不現實。
為什麼沒有進一步分層分析？
因為樣本量不夠……
……
一個又一個「為什麼」，逐漸串成了一條完整的邏輯。
陸仁忽然發現，這篇論文最大的特點，就是每一步選擇都有理由，每一步理由又都帶著妥協。
想到這裡，他忽然怔了一下。
等等……
如果真是這樣，那這篇論文最後為什麼會被退稿？
這些問題雖然存在，但放在單中心回顧性研究里，並不足以一票否決。
很多已經發表的論文，同樣存在類似的局限。
那真正致命的問題，到底是什麼？
陸仁緩緩吸了一口氣，再次把論文從第一頁翻到最後一頁。
這一次，他沒有再去看數據，也沒有去看統計學，而是只看每一個小標題。
他的目光最終停留在討論部分。
作者花了將近三頁篇幅，不斷證明自己的結果與國外研究一致，卻幾乎沒有討論這項研究能夠解決什麼新的臨床問題。
陸仁的眼神，漸漸亮了起來。
記得在很多年前，他參加過的青年基金評審培訓，一位評審專家曾經說過一句話：
「科研最怕的，不是有缺點，而是沒有創新。」
「技術問題可以修改，統計學可以重做，文字可以潤色。」
「唯獨沒有科學問題，論文沒有價值！」
這句話仿佛一道閃電，瞬間劈開了陸仁腦海里的迷霧。
他終於知道，自己一直覺得不對勁的地方在哪裡了。
他沒有任何猶豫，在草稿紙最上方重新寫下一行字。
【科學問題不聚焦，創新性不足。】
寫完這幾個字以後，陸仁沒有再繼續寫下去，而是靜靜看著這行字。
下一秒，他忽然把之前記錄的三條問題全部用箭頭連了起來。
主要終點為什麼這樣設置？
因為科學問題不夠明確。
失訪病例為什麼影響這麼大？
因為樣本設計本身缺乏針對性。
證據鏈為什麼顯得鬆散？
因為作者始終在證明一個別人已經回答過的問題。
這一刻，所有零散的問題，終於連成了一張完整的網。
陸仁嘴角微微揚起。
他知道，自己真正找到這篇論文的致命漏洞了！
……
陸仁緩緩放下手中的筆。
他沒有急著繼續補充內容，而是把幾張草稿紙重新整理了一遍，將思路從頭到尾默默梳理了一遍。
直到確認邏輯沒有遺漏，他才輕輕吐出一口氣。
真正重要的問題，已經找到了。
剩下的，只是如何把它講清楚。
他抬起頭，活動了一下有些僵硬的肩膀，下意識環顧整個報告廳。
大多數人仍然埋頭寫著。
有人不停翻閱論文，時而皺眉，時而低頭修改。
也有人拿著草稿紙反覆推敲，顯然還在幾個問題之間猶豫不決。
顧言依舊低著頭，他的筆始終沒有停過。
陸仁收回目光，沒有繼續觀察。
就在這時，導演李濤看了一眼計時器，聲音通過會場音響緩緩響起。
「距離本輪考核結束，還有二十分鐘。」
「請各位選手開始整理匯報思路，製作並提交簡要PPT。」
話音落下，整個報告廳翻動紙張的聲音明顯少了許多。
不少人都停下了筆，開始按照自己的分析順序整理髮言提綱。
陸仁沒有準備把自己發現的所有問題都講出來。
比賽時間有限，評委真正想聽的，也絕不會是一份查錯清單。
他們更想知道的是，在這些問題當中，你認為哪一個最重要？
陸仁望著自己草稿紙最上方那個已經被圈起來的詞，眼神漸漸堅定下來。
而與此同時，不遠處的顧言也輕輕合上了論文，開始在自己的筆記本電腦上製作簡要的匯報PPT。
空氣中沒有劍拔弩張的火藥味。
但所有人都知道，真正決定勝負的時刻，即將到來。
……